Autofagia (lub autofagocytoza ; od starożytnej greki αὐτόφαγος , autóphagos , co oznacza „samopożerający” [1] i κύτος , kýtos , co oznacza „pusty”) [2] to naturalna, zachowana degradacja komórki, która usuwa niepotrzebne lub dysfunkcjonalne składniki poprzez regulowany mechanizm zależny od lizosomów. [3] Pozwala na uporządkowaną degradację i recykling składników komórkowych. [4] [5] Chociaż początkowo scharakteryzowano ją jako pierwotną ścieżkę degradacji indukowaną w celu ochrony przed głodem, staje się coraz bardziej jasne, że autofagia odgrywa również ważną rolę w homeostazie komórek niewygłodzonych. [6] Defekty autofagii powiązano z różnymi chorobami człowieka, w tym neurodegeneracją i rakiem, a zainteresowanie modulowaniem autofagii jako potencjalnego leczenia tych chorób gwałtownie wzrosło. [6] [7]
Czasami autofagia niszczy niektóre z tych cząsteczek i części.
Innym razem komórka przetwarza te części na nowe komponenty.
Autofagia jest powolnym procesem, który może spowodować, że komórka przeżyje lub umrze, gdy straci swoje pierwotne organelle komórkowe, takie jak mitochondria. Możliwe jest również, że u organizmów wyższych autofagia jest aktywowana w odpowiedzi na minimalne uszkodzenie i „komórka potrzebuje czasu, aby zdecydować”, czy włączenie procesów naprawczych przyniesie oczekiwany rezultat, czy też komórkę należy zabić (Zhivotovsky, 2002).
Nagroda Nobla za odkrycie detoksykacji komórkowej
Michał Jaworski w dniu 6 lutego 2017 r. – 06:00 w artykule, Dieta Ewy Dąbrowskiej, Dieta z owoców i warzyw, Dokładne oczyszczanie, Oczyszczanie, Daniel’s Post, Zdrowe odżywianie, Dieta
Detoks komórkowy i endogenne (wewnętrzne) odżywianie są częstymi argumentami przytoczonymi przez zwolenników postu lub postu. Co kryje się za tymi warunkami i czy naprawdę mamy jakieś naukowe dowody, że działają one zdrowo?
Ludzie, którzy przynajmniej raz przeprowadzili prawidłowo (najlepiej pod nadzorem specjalisty) post lub leczniczy post (detoks komórkowy) zwykle odpowiadają na to samo pytanie w jednym pytaniu.
Zapytani, jak się czują w 3. lub 4. dniu postu, po tym, jak przeżyli pierwszą uciążliwość związaną z odstawieniem przetworzonej żywności i przejściem ciała na wewnętrzne odżywianie, odpowiedzieli: „Czułem ogromny i nieoczekiwany zastrzyk energii”. życie ”,„ co ze mną zrobiliście? To stawia Cię na nogi lepiej niż poranna kawa „…
Skąd się biorą te entuzjastyczne, może ubrane w różne słowa, ale bardzo podobne uczucia i relacje ludzi na detoksie komórkowym? Czy to efekt placebo (ponieważ robię coś dobrego dla siebie), czy naprawdę jest jakiś naukowy dowód skuteczności detoksykacji komórkowej?
Badania przeprowadzone przez profesora Yoshinori Ohsumiego
Już na początku lat 60. naukowcy zaobserwowali, że komórki są w stanie zniszczyć własne części składowe (np. Białka), nazwali to autofagią, od greckiego słowa, w którym „auto” oznacza „ja”, podczas gdy „fagina” – „jeść”. Wynika z tego termin „zjadanie siebie”.
Jednak badanie i zrozumienie tego zjawiska było bardzo trudne, głównie ze względu na rozmiar komórek i trudność w obserwowaniu mikroskopijnych zmian, które zachodziły w nich podczas „samozjadania”. Nie wiadomo, co dokładnie wyzwala ten proces i jakie geny, jakie białka są za to odpowiedzialne.
Przełom nastąpił w latach 90. wiek, kiedy profesor Yoshinori Ohsumi przeprowadził serię testów na komórkach drożdży piekarskich. Zmodyfikował geny drożdży, aby nie mogły zneutralizować wytwarzanych w nich odpadów. Jednocześnie stymulował autofagię głodząc (nie karmiąc ich) obserwowane komórki drożdży.
Zaobserwował powstawanie pęcherzyków z nieprzetworzonymi odpadkami w komórkach drożdży (mechanizm autofagii), które z powodu zakłócenia ich neutralizacji szybko wzrosły do wielkości, którą można zobaczyć pod mikroskopem. To był pierwszy dowód naukowy, że mechanizmy samozjadania się komórek (autofagia) faktycznie działają – detoks komórkowy.
Yoshinori Ohsumi pochodził z badań nad komórkami drożdży, a wkrótce potem udowodnił, że podobne zjawisko występuje we wszystkich komórkach z jądrem, w tym komórkach ludzkich.
Za swoje odkrycia otrzymał Nagrodę Nobla w kategorii Medycyna 3 października 2016 r. Jest to jedna z najbardziej prestiżowych nagród, która jest ukoronowaniem wieloletniej pracy naukowej zmarłego Yoshinori Ohsumiego. Prace, które doprowadziły do zbadania mechanizmów autofagii i udowodnienia jej istnienia, również w ludzkich komórkach.
Autofagia to adaptacja do stresujących warunków, opracowana w trakcie ewolucji i tak przydatna, że jej mechanizmy są podobne w prawie całym świecie organizmów żywych, jednokomórkowych i wielokomórkowych, niżej i wyżej zorganizowanych. Kontrolę tego zjawiska zapewniają geny i kodowane przez nie białka (grupa białek Agt), które są bardzo konserwatywne, dlatego odgrywają prawie identyczną rolę w komórkach grzybów, roślin lub zwierząt.
Podstawowe funkcje autofagii w ludzkim ciele obejmują:
- utrzymywanie równowagi między biosyntezą a rozkładem makrocząsteczek; autofagia może sprzyjać przetrwaniu, ale także powodować śmierć komórek, w zależności od warunków i potrzeb;
- udział w implantacji blastocysty w macicy, w rozwoju zarodka i płodu;
- udział w procesach specyficznych dla tkanek, np. dojrzewanie erytrocytów krwi (np. utrata jądra komórkowego) lub biogeneza środka powierzchniowo czynnego, substancji wyściełającej pęcherzyki płucne i umożliwiającej napełnianie płuc powietrzem po wydechu;
- rola w hamowaniu karcynogenezy poprzez eliminację komórek dotkniętych rakiem, poprzez tak zwaną programowaną śmierć komórek typu II, niezależnie lub współdzieloną z inną bardzo dobrze znaną i rodzajem programowanej śmierci – apoptozą (Nobel 2002);
- ochrona przed patogenami (bakteriami i wirusami).
Niestety, w tym przypadku także ujawnia się dwoistość procesu autofagii – z jednej strony chroni
przed wieloma patogenami, z drugiej zaś umożliwia ich rozwój. Jednym z przykładów bakterii, która wykorzystuje autofagię jest Legionella pneumophila, wywołująca tzw. chorobę legionistów. L. pneumophila uniemożliwia fuzję autogafosomu z lizosomem, tak więc zamiast strawienia zamkniętego w pęcherzyku pasożyta, bakteria spokojnie rozwija się w jego wnętrzu.
Zjawisko jest o tyle niepokojące, że z bakteriami L. pneumophila spotykamy się prawie
codziennie. Pasożyt bytuje najczęściej w instalacjach klimatyzacji.
Ryc. 5. Autofagia może być jednym z mechanizmów eliminowania zakażonych wirusem komórek. Po wniknięciu wirusa do wnętrza komórki następuje replikacja jego kodu genetycznego i budowa białkowych elementów wirusa. Podczas autofagii część elementów wirusa zostaje przypadkowo zamknięta w autofagosomie, trawiona, wbudowana w błonę pęcherzyka i przesunięta do błony komórkowej. Białka błonowe pochodzenia wirusowego są zaprezentowane komórkom układu odpornościowego, które eliminują je jako obce. Jednocześnie, prezentacja białek limfocytom uaktywnia produkcję przeciwciał przeciw otoczkom białkowym wirusów.
Nieprawidłowe funkcjonowanie autofagii zostało również wykorzystane przez wirusa HIV.
Jedno Wszechświat, t. 111, nr 4 – 6/2010 ARTYKUŁY 101
z białek kapsydu tego wirusa potrafi uruchomić i nasilić proces samotrawienia w komórkach układu odpornościowego. W wyniku szybko postępującego
trawienia, limfocyty giną, ich liczba maleje, a wirus rozprzestrzenia się i doprowadza do rozwoju AIDS.
Rodzaje autofagii
| Rodzaj Autofagii |
|---|
| [tooltips keyword="Mikroautofagia" content="Mikroautofagia jest najmniej poznaną postacią autofagii. W trakcie tego procesu fragment cytoplazmy, wraz z zawartymi w niej rozpuszczalnymi białkami lub organellami, zostaje otoczony przez błonę lizosomalną i za pośrednictwem endocytozy, wnika do wnętrza lizosomów. Mikroautofagia polega na sekwestrowaniu cząsteczek lub fragmentów komórek do lizosomów poprzez kopanie błony lizosomalnej i zamykanie zawartości w pęcherzyku poruszającym się w organellum. "] |
| [tooltips keyword=" Autofagię związana z chaperonami białkami opiekuńczymi" content="W czasie autofagii zależnej od białek opiekuńczych – chaperonów, wybrane białka cytosolowe mające ulec degradacji, transportowane są do wnętrza lizosomów dzięki obecności na ich błonie odpowiednich receptorów. Receptor rozpoznaje i wiąże kompleks chaperon-substrat, a drugie białko opiekuńcze obecne wewnątrz lizosomu, umożliwia translokację substratu. Unikalną cechą tego procesu jest to, że każde substratowe białko zawiera w swojej sekwencji aminokwasowej motyw KFERQ (Lys-Phe-Glu-Arg-Gln), który pełni funkcję sekwencji kierującej do lizosomu. W cytoplazmie sekwencja ta rozpoznawana jest przez białko szoku termicznego o masie 73 kDa – hsc73, które należy do rodziny białek opiekuńczych hsp70. Utworzony zostaje kompleks substrat/ hsp73, następnie białko chaperonowe łączy się z receptorem Lamp2a znajdującym się na błonie lizosomu. Dostarczony w ten sposób substrat po rozpleceniu transportowany jest do wnętrza lizosomu, gdzie ulega hydrolizie "] |
| [tooltips keyword="makroautofagia" content="Makroautofagia jest najbardziej znanym rodzajem autofagii. Można go odróżnić na późniejszych etapach, które podlegają dodatniej lub ujemnej regulacji przez białka regulatorowe z rodziny Atg. Pierwszym etapem makroautofagii jest izolacja z ER błony granicznej, która sekwestruje fragment cytoplazmy z organellami. Błona graniczna wydłuża się i zamyka w pęcherzyku otoczonym podwójną błoną zwaną autofagosomem. Autofagosom jest następnie połączony z lizosomami lub późnym endosomem lub ciałem wielokomórkowym i przekształca się w autofagosom. W autofagolizosomie zawartość pęcherzyka jest trawiona przez enzymy lizosomalne, a produkty degradacji są wykorzystywane do syntezy de novo. Wśród białek regulujących przebieg autofagii wyróżniamy beklinę, która w połączeniu z białkiem Bcl-2 zapobiega indukcji autofagii. Zmniejszenie liczby kompleksów beclin-Bcl-2 pozwala na zainicjowanie autofagii. Z kolei białko MAPL-C3 jest markerem tworzących się autofagosomów. Makroautofagia powoduje charakterystyczne zmiany w morfologii komórek, dlatego jest najczęściej opisywanym rodzajem tego procesu. Mikroautofagia polega na sekwestrowaniu cząsteczek lub fragmentów komórek do lizosomów poprzez kopanie błony lizosomalnej i zamykanie zawartości w pęcherzyku poruszającym się w organellum. Z kolei autofagia związana z białkami opiekuńczymi polega na degradacji proteosomalnej białka oznaczonego wiązaniem z białkiem HSC70. Białko przeznaczone do degradacji jest transportowane do błony lizosomu, gdzie wiąże się z białkiem receptora LAMP2, a następnie jest transportowane do wnętrza lizosomu, w którym ulega degradacji proteolitycznej."] |
Funkcje Autofagii
| L.p. | Funkcja Autofagii |
|---|---|
| 1 | [tooltips keyword="Mechanizm adaptacyjny do warunków stresowych" content="jest mechanizmem adaptacyjnym do warunków stresowych, zapewniającym dopływ substancji odżywczych niezbędnych do podtrzymania najważniejszych procesów życiowych, kosztem mniej ważnych w danej chwili składników komórki. Pełni funkcję recyklingu substancji odżywczych (głównie aminokwasów) w celu podtrzymania podstawowych procesów biologicznych zachodzących w pozostałych, nieuszkodzonych komórkach. Autofagia u zwierząt bierze udział w procesie rozwojowym w śliniankach poczwarki D. melanogaster i jest wywołana przez hormon steroidowy ekdyson (hormon metamorfozy owadów)"] |
| 2 | [tooltips keyword="Homeostaza wewnątrzkomórkowa" content="Pozwala na zachowanie homeostazy wewnątrzkomórkowej, uczestnicząc w procesie usuwania zbędnych lub uszkodzonych organelli oraz regulując wielkość siateczki śródplazmatycznej;"] |
| 3 | [tooltips keyword="bierze udział w procesach tkanowych" content=" bierze udział w procesach swoistych tkankowo, takich jak: proces dojrzewania erytrocytów, wewnątrzkomórkowa biogeneza surfaktantu na powierzchni pneumocytów, biosynteza neurolaminy w dopaminergicznych neuronach"] |
| 4 | [tooltips keyword="Ochrona przed bakteriami i wirusami" content="chroni organizm przed namnożeniem wielu bakterii i wirusów. Badania prowadzone przez zespół Klionsky’ego z Uniwerstyetu Michigan wskazują, że autofagosomy mogą pochłaniać nie tylko komponenty komórki, ale także mikroorganizmy, które przeniknęły do niej z zewnątrz. Autofagia może być więc postrzegana jako druga linia obrony przeciwko groźnym drobnoustrojom, takim jak: prątki gruźlicy (Mycobacterium tuberculosis), patogeny jelitowe (Shigella, Salmonella), paciorkowce grupy A, Francisella tularensis (uznawana za najbardziej niebezpiecznego mikroba wykorzystywanego także do produkcji broni biologicznej) oraz Toxoplasma gondii. "] |
| 5 | [tooltips keyword=" Fizjologicznych procesy rozwojowe" content="Uczestniczy w fizjologicznych procesach rozwojowych, np. sporulacji u drożdży, rozwoju poczwarki Drosophila melanogaster"] |
Etapy Autofagii
| L.p. | Etapy |
|---|---|
| 1 | [tooltips keyword=" Inicjacja. Powstawanie autofagosomu – indukcja, nukleacja, elongacja," content="Za inicjację procesu odpowiada również Beklina 1 kodowana przez gen BECN1. Jest proteiną zaangażowana wraz z kinazą tri fosforanu-fosfatydyloinozytolu (PI3K) w transport substratów do wakuoli autofagalnych. Kompleks ten można odnaleźć w części trans aparatu Golgiego co wskazuje że funkcją kompleksu jest kontrola autofagii przez dostarczenie tri fosforanu fosfatydyloinozytolu z aparatu Golgiego do błon izolujących(Lamparska-Przybysz 2005). Aktywność Bekliny 1, może zostać hamowana udziałem antyapoptotycznych białek Bcl-2 i Bcl-XL . Podczas formowania się autofagosomu zostają wytworzone dwa skoniugowane systemy. Pierwszy angażuje cztery białka Atg 5,7,10,12, drugi jest połączeniem fosfatydyloetanoloaminy z kompleksem Atg8-Aut7. "] |
| 2 | [tooltips keyword="Fuzja autofagosomu z lizosomem – dojrzewanie," content=" Kiedy wydłużające się końce fagoforu, utworzą pęcherzyk zwany autofagosomem, kolejnym etapem w przebiegu autofagii jest połączenie autofagosomu z lizosomem. W rezultacie powstaje pęcherzyk otoczony pojedynczą błoną (autofagolizosom), w którym zachodzi ostateczny proces niszczenia jego zawartości, pod wpływem działania enzymów lizosomalnych. W komórkach drożdży fuzja zewnętrznej błony autofagosomu z wodniczką wymaga zaangażowania kilku czynników, które uczestniczą również w innych typach transportu z wykorzystaniem pęcherzyków (vesicular transport). Wśród nich można wymienić białka SNARE: Vam3, Vam7, Vti1 i Ykt6; białka NSF, SNAP, homologii GDI: Sec17, Sec18 i Sec19; białko należące do rodziny Rab – Ypt7 oraz białka należące do kompleksu Vps/HOPS klasy C: Ccz1 i Mon1 W komórkach ssaków proces łączenia autofagosomu z lizosomem jest bardziej skomplikowany, gdyż autofagosom ulega najpierw kilku etapom dojrzewania, w czasie którego łączy się z wczesnymi bądź późnymi endosomami. Rola endosomów w tym procesie polega na dostarczeniu zarówno składników mających ulec hydrolizie, jak i czynników niezbędnych do połączenia autofagosomu z lizosomem. Ponadto, endosomy obniżają pH wewnątrz pęcherzyka, stwarzając tym samym sprzyjające środowisko dla działania hydrolaz lizosomalnych. Do prawidłowego przebiegu procesu dojrzewania niezbędna jest obecność białka LAMP-2, monomerycznych GTPaz , ssaczych ortologów białek należących do rodziny SNARE oraz białka NSF , przy czym białko Rab7 jest głównym elementem w regulacji procesu dojrzewania autofagosomów. Nadekspresja dominujących negatywnych mutantów białka Rab7 powoduje zahamowanie fuzji między autofagosomami a późnymi endosomami/lizosomami. W procesie fuzji z endosomami, a następnie z lizosomami biorą również udział elementy cytoszkieletu. Inkubowanie komórek ze związkami powodującymi destabilizację mikrotubul powoduje zahamowanie dojrzewania autofagosomu. W komórkach traktowanych cytochalazyną D (związek hamujący polimeryzację aktyny) zaobserwowano znaczne obniżenie liczby tworzących się autofagosomów. Nokodazol (inhibitor dynamiki mikrotubul, hamuje polimeryzację tubuliny) blokuje fuzję autofagosomów z lizosomami, co wskazuje na udział mikrotubul w formowaniu autofagolizosomów. Natomiast taksol (związek stabilizujący mikrotubule) zwiększa wydajność fuzji amfisomów z lizosomami "] |
| 3 | [tooltips keyword="Degradacja – trawienie" content=" Ten kataboliczny proces znany jest przede wszystkim jako wewnątrzkomórkowy system degradacji wielkocząsteczkowych składników cytoplazmy,szczególnie białek o długim okresie półtrwania oraz całych organelli . Gdy strawieniu ulega część cytoplazmy,w celu zachowania równowagi w jej wielkości i składzie, autofagię określa się mianem nieselektywnej. O autofagii selektywnej (specyficznej) mówimy natomiast wtedy, gdy dochodzi do degradacji ściśle określonych struktur, takich jak: agregaty białek – agrefagia (aggrephagy), mitochondria – mitofagia (mitophagy), retikulum endoplazmatyczne – retikulofagia (reticulophagy), rybosomy – rybofagia (ribophagy), peroksysomy – peksofagia (pexophagy) oraz bakterii i wirusów – ksenofagia (xenophagy)."] |
Kiedy uruchamia się Autofagia ?
| L.p. | Przyczyna uruchamiania Autofagii |
|---|---|
| 1 | [tooltips keyword="głodzenie " content="Najnowsze odkrycia wskazują ponadto, że istnieje w komórce negatywny regulator procesu autofagii – białko DAP1 (death-associated protein 1), będące substratem dla mTOR, które bezpośrednio hamuje autofagię w warunkach ograniczonej podaży składników odżywczych, niedopuszczając do nadaktywacji tego procesu w warunkach głodzenia. Głodzenie to niewystarczające spożycie pokarmu na pokrycie potrzeb organizmu. Długotrwałe głodzenie początkowo prowadzi do utraty wagi, następnie do kacheksji, niewydolności narządów wewnętrznych, a na końcu do śmierci. "] |
| 2 | [tooltips keyword="niedotlenienie" content="autofagia może zostać aktywowana w przypadku, kiedy inne procesy prowadzące do śmierci komórek są upośledzone, na przykład w komórkach gdzie została zablokowana aktywność apoptotycznych kaspaz, wówczas zostaje włączony program autofagii, który zabija uszkodzone komórki. Takie zjawisko występuje w licznych przypadkach niedotlenienia komórek mózgowych, w czasie epilepsji oraz w przebiegu wspomnianych już wcześniej chorobach neurodegeneracyjnych związanych z wiekiem, takich jak Alzheimer, Parkinson i choroba Huntingtona (Yin i współaut., 2009). W przypadku organizmów roślinnych śmierć o charakterze autofagicznym lub wakuolarnym i autolitycznym bierze udział w niemal wszystkich procesach morfogenezy poza reakcją organizmu roślinnego na czynniki środowiskowe. W przypadku tych ostatnich najczęściej obserwuje się nekrozę i/lub śmierć apoptozo - podobną (Reape i współaut., 2010; van Doorn i współaut., 2011)."] |
| 3 | [tooltips keyword="stosowanie chemioterapeutyków" content="W przebiegu chorób nowotworowych autofagię przypisuje się efektom odwrotnym z terapeutycznego punktu widzenia. Jest to głównie uwarunkowane etapem rozwoju guza. Autofagia może warunkować przeżycie guza podczas jego pierwotnej fazy wzrostu, gdy liczba komórek wzrasta bez dostępu do naczyń krwionośnych. W komórkach znajdujących się w rdzeniu masy guza proces autofagii pozwala przetrwać okres wyczerpanego dostępu do składników odżywczych zawartych we krwi. Po etapie unaczynienia guza autofagia jest indukowana w odpowiedzi na chemioterapię i umożliwia usunięcie np. uszkodzone mitochondria, zmniejszając lub całkowicie zapobiegając skutkom narkotyków. Należy jednak pamiętać, że długi przebieg autofagii może prowadzić do śmierci komórek, dlatego indukcja tego procesu w komórkach rakowych może być również sprzymierzeńcem w walce z chorobą."] |
| 4 | [tooltips keyword="infekcje bakteryjne" content="Współpraca autofagii z układem immunologicznym nie ogranicza się jedynie do usuwania patogenów, ale także do informowania wyspecjalizowanych komórek układu odpornościowego o obecności intruza. Wirus przedostający się do wnętrza komórki, jest początkowo niedostrzegalny dla strażników odporności - limfocytów. Namnaża swoje białka wewnątrz komórki, które wraz z cytoplazmą są sukcesywnie zamykane w autofagosomach drogą makroautofagii. W wyniku pochłonięcia białek wirusa, ich częściowego strawienia w autofagolizosomie, obce składniki są transportowane na powierzchnię błony komórkowej i prezentowane komórkom układu odpornościowego. Dopiero taka prezentacja mobilizuje limfocyty, by rozpoznawały i unicestwiały wirusa (ryc. 5). Dzięki aktywności autofagosomów uruchamiana jest także odpowiedź nieswoista, w którą zaangażowane są receptory TLR (ang. Toll-like receptor). Same receptory nie są zdolne do rozpoznawania patogenów wewnątrzkomórkowych. Pośrednikami w identyfikacji intruza są endosomy - pęcherzyki powstające w wyniku wpuklenia błony komórkowej. Autofagosomy, które zamknęły fragment cytoplazmy z białkami drobnoustrojów, wypełniają nią endosomy. Obecne w błonie endosomu receptory TLR spotykają się tam z obcymi cząstkami i natychmiast uruchamiają proces eliminacji patogenów."] |
| 5 | [tooltips keyword="infekcje wirusowe" content="Współpraca autofagii z układem immunologicznym nie ogranicza się jedynie do usuwania patogenów, ale także do informowania wyspecjalizowanych komórek układu odpornościowego o obecności intruza. Wirus przedostający się do wnętrza komórki, jest początkowo niedostrzegalny dla strażników odporności - limfocytów. Namnaża swoje białka wewnątrz komórki, które wraz z cytoplazmą są sukcesywnie zamykane w autofagosomach drogą makroautofagii. W wyniku pochłonięcia białek wirusa, ich częściowego strawienia w autofagolizosomie, obce składniki są transportowane na powierzchnię błony komórkowej i prezentowane komórkom układu odpornościowego. Dopiero taka prezentacja mobilizuje limfocyty, by rozpoznawały i unicestwiały wirusa (ryc. 5). Dzięki aktywności autofagosomów uruchamiana jest także odpowiedź nieswoista, w którą zaangażowane są receptory TLR (ang. Toll-like receptor). Same receptory nie są zdolne do rozpoznawania patogenów wewnątrzkomórkowych. Pośrednikami w identyfikacji intruza są endosomy - pęcherzyki powstające w wyniku wpuklenia błony komórkowej. Autofagosomy, które zamknęły fragment cytoplazmy z białkami drobnoustrojów, wypełniają nią endosomy. Obecne w błonie endosomu receptory TLR spotykają się tam z obcymi cząstkami i natychmiast uruchamiają proces eliminacji patogenów. Autofagia może być jednym z mechanizmów eliminowania zakażonych wirusem komórek. Po wniknięciu wirusa do wnętrza komórki następuje replikacja jego kodu genetycznego i budowa białkowych elementów wirusa. Podczas autofagii część elementów wirusa zostaje przypadkowo zamknięta w autofagosomie, trawiona, wbudowana w błonę pęcherzyka i przesunięta do błony komórkowej. Białka błonowe pochodzenia wirusowego są zaprezentowane komórkom układu odpornościowego, które eliminują je jako obce. Jednocześnie, prezentacja białek limfocytom uaktywnia produkcję przeciwciał przeciw otoczkom białkowym wirusów."] |
| 6 | [tooltips keyword="stres oksydacyjny" content="Stres wpływa na ciało, a komórki nie są na niego odporne. W takich sytuacjach komórki trawią własne części i przetwarzają je poprzez metabolizm. Eksperci nazywają ten proces autofagią lub „jedzeniem siebie”. Rozmieszczenie elementów struktury komórkowej gwarantuje jej przetrwanie podczas niedoboru składników odżywczych poprzez utrzymanie poziomów energii. Kontrolowana autofagia zapewnia syntezę i przetwarzanie elementów struktury komórkowej. Naukowcy z Niemiec odkryli, że autofagia jest regulowana przez „hamulec molekularny”, którego rolą jest utrzymanie kontroli. Odkrycia zostały zaprezentowane w czasopiśmie Cell Death & Differentiation. Procesy komórkowe zachodzą, gdy są potrzebne, i zatrzymują się, gdy potrzeba ustaje. „Wewnątrz komórki znajduje się sieć cząsteczek” - mówi profesor Ingo Schmitz z Centrum Badań nad Zakażeniami. Helmholtz, HZI (Centrum Badań nad Zakażeniami Helmholtza) w Niemczech. „Stała wymiana informacji między nimi. W pewnym sensie wygląda jak mapa metra w dużym mieście”. Naukowcy przeanalizowali różne postoje na drodze, co nie było łatwym zadaniem. Informacje uzyskane podczas tej podróży pomogą naukowcom odkodować cząsteczki, które odgrywają rolę w procesach przekazywania sygnału. Naukowcy uzyskają także narzędzia, które pozwolą im rzucić światło na choroby wynikające z wad w tych „autobusach informacyjnych”, mówi zespół. W trakcie badań naukowcy badali otoczenie większych elementów struktury komórkowej, przeznaczonych do degradacji i przetwarzania, za pomocą małej bańki, którą eksperci nazywają atuofagosomem. Autofagosom łączy się z innym małym pęcherzykiem, powodując trawienie zawartości. „Autofagia jest mechanizmem przeżycia, którego celem jest zapewnienie komórce zdolności do pozyskiwania składników odżywczych podczas niedoboru” - mówi profesor Schmitz. Zespół wybarwił określone komórki i autofagosomy w komórkach, aby przyjrzeć się bliżej, które cząsteczki regulują tworzenie pęcherzyków trawiennych. Komórki głodzono lub stymulowano infekcją, aby rozpocząć samo-trawienie. Naukowcy odkryli, że komórki jednocześnie aktywowały cząsteczki, które hamują autofagię, „rodzaj hamulca bezpieczeństwa, który utrzymuje autofagię pod kontrolą”, mówią. Podczas poszukiwań naukowcy odkryli, że na proces wpływa białko p38. Podczas gdy białko p38 zwykle znajduje się w jądrze, gdzie jest aktywowane podczas stresującego zdarzenia, zespół odkrył je również na powierzchni autofagosomu. Gdy białko p38 znajduje się na powierzchni, zmienia cząsteczkę Atg5, skutecznie blokując ostatni etap autofagii, podczas którego tworzy się mała bańka. Autofagia jest hamowana, co uruchamia hamulec bezpieczeństwa molekularnego. Brak hamowania spowoduje śmierć. Współautor Ralf Höcker z HZI powiedział, że odkrycia pokazują, „jak ważna jest ścisła regulacja autofagii”."] |
Autofagia i nowotwory
Warto wspomnieć, że sama autofagia może również uczestniczyć w procesie angiogenezy. To zostało odnotowane
jego rola regulacyjna w szlakach sygnalizacyjnych VEGF (Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego; czynnik wzrost śródbłonka naczyniowego). Autofagia przyczynia się do niszczenia białka neuropiliny 1 (NRP-1), który wraz z receptorem VEGF odbiera sygnał i jest odpowiedzialny za tworzenie nowych naczyń krwionośnych. Zablokowanie tego połączenia prowadzi zatem do spadek aktywności mitotycznej i przemieszczenia komórki do miejsc powstawania naczynia. deficytowy
unaczynienie guza powoduje jego niewystarczające dotlenienie i odżywianie, które w konsekwencji prowadzi do śmierci na raka. Kolejnym pozytywnym aspektem przeciwrakowej roli autofagii były wyniki badań, które ujawnił, że wprowadzenie białka Beclin-1 do linii Rak komórek MCF7 nie tylko został przywrócony w nich autofagia, ale także podważyła ich rakową naturę. Również dwa najbardziej znane białka przeciwnowotworowe p53 i PTEN, które indukują
apoptoza w uszkodzonych komórkach, może regulować autofagię, chroniąc w ten sposób komórki neoplazja.
Wydaje się, że ingerencja farmakologiczna w mechanizm autofagii w walce z rakiem, może mieć pożądane efekty. Jednak przypisanie roli bodźca procesowi rozwój nowotworów lub hamowanie ich wzrostu jest pozornie niemożliwe. Niestety zjawisko autofagii wykorzystywane jest także przez komórki nowotworowe, co sprawia, że stają się bardziej odporne na leczenie.
Uszkodzone radio- lub chemioterapią mitochondria komórek nowotworowych mogłyby sprzyjać ich śmiertelności. Tymczasem sprawnie działająca autofagia skutecznie eliminuje zniszczone organelle, utrzymując komórki przy życiu. Pomaga też przetrwać komórkom znajdującym się w głębokich warstwach guza, które w wyniku niedotlenienia i niedożywienia powinny umrzeć. Dlaczego zatem autofagia umożliwia przeżycie komórkom, które nie sprzyjają funkcjonowaniu organizmu gospodarza?
Jedna z hipotez zakłada, że utrzymanie komórek guza w stanie wegetacji jest korzystniejsze dla organizmu, niż ich śmierć nekrotyczna. Nekroza prowadzi bowiem do powstania odczynu zapalnego. Uwalniane w tym czasie czynniki promują tworzenie nowych naczyń krwionośnych (angiogeneza), niezwykle istotnych z punktu widzenia dalszego rozwoju nowotworu. Wybór autofagii, a tym samym odrzucenie nekrozy, jest wyborem „mniejszego zła”.
Utrzymanie guza w stanie wegetacji wydaje się być korzystniejsze niż umożliwienie mu budowy sieci własnych naczyń krwionośnych
źródła Źródła: https://phavi.umcs.pl/at/attachments/2019/0517/123146-zalacznik-nr-2.pdf
https://bioinfo.imdik.pan.pl/wiki/Autofagia
